白头翁皂苷B4 的药理作用

　　白头翁是一种传统中，最早记录于《神农本草经》，药用部位是毛茛科植物白头翁的干燥，其味苦性寒，归胃、大肠经，具有清热解毒、凉血止痢、燥湿杀虫等功效，临床主要用于治疗阿米巴痢疾、急慢性炎症、消化性溃疡等[1-2]。

　　白头翁皂苷是白头翁中具有生物活性的五环类三萜成分[3]，具有抗血吸虫、抗炎、抗菌、活化血管、抗肿瘤、认知增强等多种药理作用[4-9]，白头翁皂苷B4(Anemoside B4，AB4)是其中的有效皂苷，含量丰富，价格低廉，容易转化为临床应用药物，也有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、肾损伤保护、镇痛、免疫调节等活性。

　　1 抗肿瘤

　　后肿瘤 生长抑制率为AB4在小鼠S180肿瘤异种移植瘤中，未明显降低顺铂抗肿瘤活性[11]，后者在3 mg/kg剂量下腹腔注射给药10 d95.1%，而AB4预处理后为98.4%，并且该成分对小鼠毒性较低。

　　王海侠等[12]报道，AB4可调控肝癌细胞周期，阻滞G2/M期更替，诱导细胞凋亡。薛淑一等[13]发现，在体外AB4可能通过下调B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)，上调B淋巴细胞瘤2相关X蛋白(Bax)，增大Bax/Bcl-2比例，激活半胱天冬酶(Caspase)家族，活化含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)，作用于多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)，促使肝癌细胞发生凋亡，从而发挥抗肿瘤作用，同时通过构建肝癌裸鼠异种移植模型发现，它可明显抑制肿瘤生长，抑瘤率为25.93%~46.26%，病理学检查发现AB4干预后肿瘤组织细胞轮廓模糊, 细胞边界不清晰, 形状不规则, 大小不一,出现核固缩、核质不清晰、核碎裂等现象，并随其剂量增加更明显，但具体机制尚需进一步研究。Xue等[14]研究表明，AB4有抑制肝癌SMMC-7721细胞的增殖并诱导细胞凋亡和自噬的作用，主要机制为AB4抑制蛋白激酶(Akt)和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)磷酸化，从而诱导凋亡和自噬。

　　因此，AB4与其他磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt/mTOR抑制剂联合使用时，可能会更有效地杀死癌细胞，同时在Belin-1-LC3-p62级联反应中能导致Bclin-1积累及自噬相关蛋白微管相关蛋白1轻链3(LC3)、p62降解，在自噬抑制剂CQ的作用下使AB4诱导的细胞自噬逆转。

　　        子宫颈癌 是导致女性癌症死亡的第三大原因[15]，中药可通过不同途径对子宫颈癌细胞有抑制侵袭和转移作用[16-17]。任楠楠等[18]以人宫颈癌HeLa细胞为对象，给予AB4刺激48 h后发现，与对照组比较该成分能显著抑制HeLa细胞的增殖，其机制可能与抑制Notch信号通路Notch1蛋白表达、促进自噬相关分子Beclin1和Atg5表达相关。

　　        结直肠癌 是世界上第三大癌症[19]，临床上最常用的化疗药物之一是奥沙利铂(oraliplatin，L-OHP)，但患者通常会产生耐受[20]。李敏等[21]发现，白头翁皂苷B4可逆转人结肠癌细胞LoVo/L-OHP的耐药作用，主要是在无毒剂量下作用于结肠癌耐药细胞L-OHP中，此时耐药细胞P-糖蛋白(P-gp)

　　基因表达、P-gp蛋白表达下降，耐药性逆转为1.79倍，经过有轻微毒性剂量的AB4治疗后，G1期细胞减少，S期细胞略有增加，推测白头翁皂苷B4降低LoVo/L-OHP细胞耐药性的机制可是降低P-gp表达。

　　2 抗炎

　　炎症部位的微血管内皮细胞是炎症过程的积极参与和调节者[22]，其功能在从急性炎症向慢性炎症转变、固有免疫向适应性免疫转变的过程中发生变化，作用于内皮细胞的介质也作用于白细胞，反之亦然，故许多抗炎治疗主要通过靶向内皮细胞和血管治疗[23]。

　　慢性子宫内膜炎

　　Cao等[24-25]证明，AB4也可通过诱导内皮细胞分泌白细胞介素2(IL-2)来影响肠道和内脏功能。慢性子宫内膜炎会导致女性生理、心理、妊娠健康问题[26]，动物实验证明，AB4凝胶能明显降低慢性子宫内膜炎(CE)模型大鼠子宫组织中白细胞介素-6(IL-6)、信号转导、转录活化因(STAT3)mRNA、蛋白表达，并能下调STAT3的活化形式p-STAT3蛋白表达;大鼠子宫内膜上皮细胞实验结果同样显示，AB4能明显降低脂多糖(LPS)刺激大鼠子宫内膜上皮细胞产生的IL-6水平，糖蛋白(gp130)和STAT3 mRNA表达水平[27]。

　　肺炎和急性肺损伤

　　肺炎是一种常见的严重急性下呼吸道感染疾病[28]，He等[29]通过网络药理学数据分析发现，AB4具有调节促炎细胞因子[如白细胞介素1β(IL-1β)，IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]的潜力，还可通过抑制Toll样受体/髓样分化蛋白抗原(TLR4/Myd88)信号通路活化，对肺炎克雷伯菌或流感病毒FM1感染导致的肺炎起到显著保护作用。

　　Yuan等[30]发现，AB4通过阻断TLR4二聚化和域蛋白(NLRP3)炎症小体激活对急性肺损伤(ALI)起到保护作用，可能是治疗ALI的潜在药物，具体方法是在体外建立LPS、三磷酸腺苷(ATP)诱导的巨噬细胞THP-1炎症模型，给予3种浓度AB4，可显著抑制巨噬细胞中TNF-α、IL-6、IL-1等炎症因子释放，并且挽救了LPS、ATP刺激巨噬细胞的线粒体膜电位(MMP)损失。免疫共沉淀(Co-IP)和分子对接结果表明，AB4破坏了TLR4的二聚化。

　　LPS诱导的脓毒症

　　LPS诱导的脓毒症小鼠均在96 h内死亡，但AB4(5、10 mg/kg)治疗组在144 h内明显提高了存活率(80%)，与阳性药地塞米松(DEX)相似，甚至在更低剂量下(2.5 mg/kg)也有显著保护作用。AB4对LPS、BLM诱导的ALI小鼠模型也具有保护作用，主要是减少肺组织损伤、降低炎性细胞因子释放及血液中白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞水平，苏木精-伊红染色(HE染色)显示模型组小鼠肺泡间质渗出明显，肺泡正常结构破坏，大量炎症细胞浸润，而AB4可改善上述病变。从核转录因子(NF-κB)p65分子机制层面，周朦静等[31]也发现AB4可改善LPS诱导的急性肺损伤，在低剂量组下明显抑制NF-κB p65蛋白的表达。

　　溃疡性结肠炎

　　Ma等[32]采用3%DSS建立C57BL/6小鼠溃疡性结肠炎模型，分别腹腔注射AB4、口服美塞拉嗪，采用疾病活动指数(DAI)对临床症状进行评分，HE染色观察组织病理改变，发现该成分AB4可防止DSS诱导的结肠炎小鼠体质量减轻、结肠长度缩短，改善结肠组织病理变化，同时显著降低结肠组织中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平，其机制可能为AB4抑制DSS诱导的TLR4信号通路激活，并下调LPS诱导的TLR4/NF-κB/MAPK信号通路中关键蛋白表达。也有学者在正常、溃疡性结肠炎大鼠体内探讨了AB4药动学，发现该成分可通过多种有效途径降低炎症反应，从而缓解肠道功能障碍[33]。

　　3 抗病毒 猪圆环病毒2型（PVC2）

　　猪圆环病毒2型(PVC2)通过失调细胞miRNA-mRNA网络来调节细胞炎症反应[34]，Hu等[35]发现，与对照组比较，AB4高剂量组白细胞介素-10(IL-10)、PCV2攻击小鼠的宿主死亡率和特定病理的发生率/严重程度(体温降低、体质量减轻、白细胞和血小板水平减少、内脏肿胀和病变)。

　　猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)

　　猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)会损伤自身免疫系统，而AB4通过发挥抗炎作用对PVC2和PRRSV有抑制效果[36-37]，Yang等报道，AB4可明显降低PVC2诱导的免疫病理损伤的发生率和严重程度，同时显著提高总蛋白、白蛋白、免疫球蛋白(IgG、IgM)水平[36]。Hu等[37]将对照仔猪肌肉注射含1×106 TCID50病毒/mL的PRRSV(NJGC株)溶液2 mL;不同剂量白头翁皂苷B4处理组先给猪等量PRRSV溶液，再于第3天腹腔注射1、5、10 mg/kg AB4;药物对照组仔猪未经PRRS激发，腹腔注射10 mg/kg他白头翁皂苷;空白对照组仔猪注射等量生理盐水，发现AB4能降低PRRSV诱导的免疫病理损伤的发生率和严重程度，证明了AB4对PRRSV感染具有潜在治疗作用。

　　4 肾保护

　　Gong等基于腺嘌呤诱发的大鼠肾脏损伤模型，研究了AB4在慢性肾脏损伤（CKI） 的作用和相关机制，发现肾衰模型组大鼠均表现出无精打采、皮毛粗糙凌乱、体质量减轻、活动减少的现象，而AB4干预后上述现象得到了改善。AB4可显著降低尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)、尿蛋白表达，抑制IL-6、IL-1β、NFκB、NLRP3、半胱天冬酶1、ASC、IL-18表达，增加腺嘌呤水平，促进其排泄，AB4还能上调2种主要足细胞蛋白podocin、nephrin表达，减少肾间质中纤维胶原蛋白表达，表明该成分除了具有抗炎作用外，还可保护肾小球基质免受腺嘌呤损伤[38]。建立慢性肾功能衰竭(chronicrenalfailure，CRF)大鼠模型后给予AB4干预，发现该成分可通过降低血清中Scr、BUN水平，降低氧化应激反应，减少炎症因子释放来起到抗炎作用，从而保护肾脏损伤，也能通过激活PI3K通路来减少肾脏细胞凋亡[39-40]。He等[11]报道，体外实验中AB4可有效提高顺铂处理后HEK-293T细胞的浓度和时间，抑制细胞凋亡，降低活性氧(ROS)水平，改善超氧化物歧化酶(SOD)活性，有效调节体质量和肾脏指数，降低顺铂升高的BUN、CREA的水平，减轻组织病理学损伤。

　　Li等[41]发现，AB4可减轻大鼠肾脏缺血再灌注损伤 ，其机制可能与AB4参与的NLRP3、TLR4/NF-κB途径介导的抑制炎症反应因素有关，并可显著下调了肾脏中p53、Bax蛋白表达[40]，提示该成分对顺铂诱导的急性肾损伤具有一定保护作用，其机制主要与p53信号通路的调控有关，同时在体外实验中发现AB4对LPS诱导的HEK293细胞损伤有保护作用[42]。但何鹿玲等[43]报道，AB4对腺嘌呤诱导的上调蛋白的抑制作用不明显，主要是基于30%AB4对腺嘌呤诱导的蛋白上调的抑制率，对于腺嘌呤显著下调的蛋白，AB4可使其表达上调高达40%;对于其显著上调的蛋白，AB4可抑制其表达30%，其原因为一方面该成分可逆转腺嘌呤引起的蛋白下调，而另一方面可抑制由腺嘌呤引起的6个上调基因，主要涉及细胞周期、卵母细胞减数分裂、PI3K-Akt等信号通路。由此可知，AB4对这种肾功能损害改善作用是全面广泛的。

　　5 镇痛

　　张沛等[44]利用热板实验、醋酸致小鼠扭体模型、甲醛模型发现，白头翁皂苷B4有明显的镇痛作用。首先，在热板实验中发现实验组、对照组结果无明显差异，提示该成分镇痛作用对有高位中枢参与精细调控的疼痛反应作用不明显。其次，在自发活动、疲劳实验中发现AB4不会影响小鼠运动能力，也没有出现肌肉松弛现象。最后，检测AB4对小鼠机械疼痛域的影响，发现AB4可提高小鼠机械疼痛阈值。

　　在醋酸致小鼠扭体模型[45]中，AB4各剂量组均能减少小鼠扭体次数, 有良好镇痛作用;在甲醛模型中也发现，AB4具有明显的抑制甲醛诱发炎性疼痛作用，主要表现为减少小鼠第2相舔足时间和次数。但AB4具体镇痛机制不明确，尚需进一步研究。

　　6 免疫调节

　　T淋巴细胞来源于骨髓，成熟于胸腺，在适应性免疫应答中占核心地位[46]，外周成熟T细胞主要分为CD4+辅助性T细胞和CD8+细胞毒性T细胞[47]。Kang等[48]基于脂多糖诱导的全身性炎症小鼠模型，通过脾细胞增殖、迟发型超敏反应(DTH)、T细胞亚型测定发现，AB4可显著降低LPS诱导全身性炎症模型的CD4+ /CD8+ T细胞比率。同时，基于二硝基氟苯(DNFB)诱导的DTH模型研究结果表明，AB4可抑制DTH反应，但其具体机制有待进一步阐明。

　　Yang等[36]报道，AB4可通过调节免疫球蛋白、血红蛋白水平来对抗病毒感染引起的免疫调节作用和相关综合征，主要表现为该成分干预PCV2感染小鼠模型后总蛋白、IgG水平升高、白细胞和红细胞数量增加。另外，在PRRSV攻击内皮细胞后，AB4可能通过上调IL-2水平来有效地调节免疫反应[25]，但在固有免疫方面尚待研究。

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